四针见血，寻找消失的血小板

作者 | 彭涛 向琪 周敏

单位 | 深圳市第二人民医院检验科

血小板是人体重要的血液成分，主要功能是参与止血和组织修复，主要在由肝脏产生的促血小板生成素的作用下由巨核细胞生成。在健康状态下，衰老的血小板被肝脏和脾脏清除，血小板的数量取决于体内生成、分布和破坏的平衡。

血小板的正常寿命为7-14天，可能会因生成障碍、消耗增加或免疫清除等病理过程而缩短。血小板减少症在急诊十分常见，发病率约为10%，中华医学期刊共识建议中国成人血小板减少症定义为PLT＜100×10^9/L，而PLT＜30×10^9 /L定义为重度血小板减少。血小板减少尤其是重度减少会导致出血风险升高，也意味着患者可能需要更积极的急诊干预，但血小板计数与出血风险之间的关联因基础疾病或病理状态不同而异，并且可能无法预测，值得警惕。

患者，女，34岁  咳嗽3天无缓解至我院急诊就诊，可见皮肤散在淤斑，无牙龈渗血，门诊检查血常规血小板计数1×10^9/L（图1）。

图1 患者5月22日血常规结果

患者血常规显示血小板达危急值，为了排除血小板假性降低，首先检验人员更换抗凝剂给患者重新抽血复查，同时检查标本无凝块血丝，核实为患者本人标本，采血顺畅，送检符合要求，基本排除标本凝集消耗血小板的可能。

其次标本检测当天操作人员为通过上岗考核授权人员，结果传输双通无误，仪器状态良好无报警，各试剂均在效期内，当日质控良好，环境温度湿度符合要求，基本排除检测错误的可能；推片染色镜检，镜下未见血小板聚集，油镜下估算血小板计数与仪器检测结果大致相符。

处理至此，认为血小板计数1×10^9/L结果准确可信，及时报告危急值，致电临床医生注意，临床医生告知患者以前无血小板如此低的情况，历史结果也显示此前患者血小板都在正常范围内，家族无血小板减少相关遗传性疾病，究竟是什么原因导致患者的血小板如此低呢？

图2 患者肝肾功能检查结果

图3 患者凝血功能检查结果

图4 患者感染四项检查结果

图5 患者自身免疫性抗体检查结果

图6 患者骨髓检查结果

患者因咳嗽就诊，可见皮肤散在淤斑，无牙龈渗血，静脉采血后出血时间延长，可以自止。血常规显示血小板极低，排除假性血小板减少后，血小板减少症的发生机制可以概括为血小板生成减少、血小板消耗与破坏增加、血小板分布异常、及血液稀释3种机制（表1）。

表1 血小板减少症的病因及发病机制

来源：中国成人血小板减少症急诊管理专家共识

根据以上可能引起血小板降低的原因，让我们一起抽丝剥茧，揭开血小板降低的神秘面纱。

1.第一“针”-血小板

血涂片未见血小板聚集，卫星现象，巨大血小板，且更换抗凝剂抽血复查后，血小板数量依然极低，排除假性血小板减少。

2.第二“针”-红细胞

血涂片未见破碎红细胞，凝血功能正常，肝肾功能正常，排除微血管病性溶血性疾病、血栓性血小板减少性紫癜所致血小板减少。

3.第三“针”-白细胞

血涂片见白细胞数量正常，无中毒颗粒、空泡变性，排除了感染引起血小板减少；血片无原始白细胞，淋巴细胞形态正常，排除因白血病、异淋、异常淋巴细胞疾病等导致的血小板减少；无中性粒细胞分叶过多的现象，排除营养不良性血小板减少。

4.第四“针”-抗体检测

自身免疫性疾病相关抗体检测阴性，感染四项阴性，排除自身免疫性疾病、感染等所致继发性免疫性血小板减少。

图7 血片，瑞氏-吉姆萨染色，低倍镜下（10X）

图8 血片，瑞氏-吉姆萨染色，油镜下（100X） 

经血涂片（图7、图8）和骨髓报告（图6）显示，三系（白细胞、红细胞、血小板）基本正常，巨核细胞成熟障碍，排除其他原因所致血小板减少后，考虑该患者为重症原发性免疫性血小板减少症(ITP) (血小板计数＜10×109/L伴活动性出血，或出血评分≥5分)，该患者最初是因咳嗽就诊，查血小板危急值，历史结果显示血小板数量正常，这可能是由于感冒相关病毒分子模拟血小板抗原，从而产生交叉抗原反应；其次是免疫系统中的非特异性，感染分子在宿主体内作用于免疫系统，刺激自身反应的T细胞以及B细胞的出现；最后调节单核细胞/巨噬细胞表面的Fcγ受体平衡，有利于激活Fcγ受体，使血小板的生成减少、破坏加快而导致ITP发生。

检验人员通过与临床沟通，考虑患者为重症ITP ，PLT＜10×10^9/L且有出血表现；为了避免患者发生危及生命的出血（如颅内出血），应迅速提升血小板计数至安全水平，临床医生采用一线治疗方式，静脉注射甲泼尼龙1000 mg/d×3 d，同时密切关注患者的精神状态及血压、血糖等水平，用药1d内患者出现血小板升高，后PLT逐渐升至正常水平（图9）。

图9 患者血小板计数变化图

原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia, ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。目前国内尚无基于人口基数的ITP流行病学数据，国外报道的成人ITP年发病率为（2~10）/10万，60岁以上老年人是高发群体，育龄期女性略高于同年龄组男性。

该病临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生。老年患者致命性出血发生风险明显高于年轻患者。部分患者有乏力、焦虑表现。

ITP的发生由多种复杂的机制共同参与:

1.体液免疫方面 原发性免疫性血小板减少症经典的发病机制主要是自身抗体致敏的血小板被单核-巨噬细胞系统大量清除。单核巨噬细胞系统同机体自身产生的抗体联合，同时结合血小板表面的糖蛋白形成复合体，通过激活脾酪氨酸激酶Syk,介导巨噬细胞吞噬破坏血小板，使血小板减少。

2.细胞免疫方面 研究表明，多种T细胞与原发性免疫性血小板减少症的 发病有关，包括了Th1、Th2、Th17、Th22、调节性T细胞 （regulatory T cell，Tregs）、滤泡辅助性T细胞（Follicular helper T cells，Tfh）等。

ITP的诊断仍是临床排除性诊断，目前不存在“金标准”检查方法以明确诊断（PLT<100×10 ^9/L）,详细询问患者病史及家族史，通过基本评估进行初步拟诊，并完善其他有潜在价值或意义未明的检查排除继发性血小板减少症和其他血液疾病。

ITP的治疗应当为个体化治疗，考虑患者的实际情况和疾病分期，尽量减少毒性，并提高患者生活质量，而不是完全恢复正常的血小板计数。目前的一线治疗主要有糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白; 二线治疗主要包括脾切，刺激血小板生成类药物;三线治疗如环孢素A、长春新碱等（图10）

HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HIV：人类免疫缺陷病毒；IVIg：静脉注射免疫球蛋白；TPO：血小板生成素；rhTPO：重组人血小板生成素；MAIPA：单克隆抗体俘获血小板抗原技术

图10：成人原发免疫性血小板减少症（ITP）诊治流程图

来源：成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）

ITP的发病机制复杂，需要更多基础实验寻找药物治疗的靶点，并需要特定标志物来预测对特定治疗的反应。同时，应不断完善出血评分和预后评分系统，增进其临床使用的实用性和便捷性。另外，尚缺乏随机试验来指导急性严重出血患者的治疗，并需要更多的临床试验来比较多种后续治疗药物的安全性和有效性，以及进行新药的研发和验证。

因此，基于发病机制的精准化、个体化治疗策略也成为现在和未来ITP研究的重点方向，而在治疗方面，我们应当以患者为中心，最大可能提高患者的生存及生活质量。