揭秘球蛋白异常增高之谜

作者 | 王思  杨朝美

单位 | 重庆市第四人民医院检验科

本文旨在为加强对血清总蛋白和球蛋白的认识，从而积累从常规报告审核中有效分析检验数据的经验。

在常规生化报告审核中，遇到一例血清总蛋白、球蛋白明显增高的报告。查看标本性状：无脂血、溶血和黄疸。临床诊断显示“腰痛：骨质增生”。具体检验结果详见图1：

图1

1、主要检验异常结果：

（1）血清总蛋白、球蛋白异常增高：总蛋白异常增高（140.2g/L）,球蛋白异常增高（113.0g/L）,β2-微球蛋白增高（31.46mg/L）。

（2）肾功指标结果：尿素增高（15.10mmol/L），肌酐增高（181.0μmol/L）,胱抑素C增高（3.95mg/L）。

（3）高钙血症：Ca增高（3.08mmol/L）。

2、检验结果分析要点：

（1）血清蛋白分白蛋白和球蛋白，实验室常通过检测血清总蛋白和白蛋白，然后将两者相减得到球蛋白含量。球蛋白含量可用于评估免疫系统和多发性骨髓瘤等疾病诊断。

球蛋白异常增高是肝脏或免疫系统受损的间接表现，在正常情况下，球蛋白大部分由肝脏合成，r-球蛋白由浆细胞分泌；本案例球蛋白的增高来源于浆细胞分泌的可能性大，而多发性骨髓瘤是造成浆细胞异常增殖的主要疾病。

（2）血清尿素、肌酐、胱抑素C可评估肾小球滤过功能，血清肌酐的特异性和敏感性较高；胱抑素C分泌比较恒定，不受年龄、性别、肌肉量等因素影响，是反应肾小球滤过功能的可靠指标。血清β2-微球蛋白升高可反映肾小球滤过功能受损。

患者肾功能指标异常可能与球蛋白增加有关，大量的球蛋白异常增加造成肾脏吸收和排泄负担，引起肾功能受损。表现在尿素、肌酐、胱抑素C、β2-微球蛋白水平增加。

（3）此病例血清Ca结果为3.08mmol/L，提示高钙血症（血清Ca> 2.75mmol/L）。如患者为多发性骨髓瘤，则可解释血清Ca增高原因，因为MM浆细胞恶性增殖和广泛浸润，造成广泛性溶骨性骨质破坏、出现骨痛（符合诊断提示腰痛）和高钙血症。

1、球蛋白异常增高，球蛋白包括多种类型的蛋白，其中一类是免疫球蛋白，在抵抗感染和支持免疫功能中扮演关键角色。免疫球蛋白结果显示，IgG 53.83g/L（↑）(参考范围:7.00--16.00g/L)，结果如下（图2）：

图2

2.血常规：血红蛋白为65 g/L（↓），提示贫血，详见图3。

图3

（一）主要病史：患者女，73岁。腰背部疼痛伴活动障碍6月。

（二）主要检查结果：

1. 胸部CT平扫:

（1）双侧多发肋骨骨折、部分骨痂形成。

（2）多发胸腰椎压缩性骨折，胸10、12、腰4椎体骨水泥术后。

2. 血清免疫固定电泳提示双克隆免疫球蛋白类型为lgG-λ伴λ型，患者血清蛋白电泳检测中出现“M蛋白”峰，该表现为本病的主要特点。

3. 尿本周蛋白阳性，为λ游离轻链型。

4. 骨髓细胞检查(髂后)主要表现:

（1）红系比例正常，各期幼红细胞比例及形态大致正常。成熟红细胞轻度大小不等，缗钱状排列明显。

（2）原浆细胞占43.5%，形态大小不一，浆量丰富，偏蓝，部分可见少许颗粒，核偏位明显，可见双核，染色质疏松明显，可见核仁。

（3）全片见巨核细胞55个，分类25个见表，血小板聚集、散在易见。原幼浆细胞占43.5%。

5. 血细胞检查:成熟红细胞呈缗钱状排列。

6. 骨髓流式细胞学:可见约25.43%的单克隆浆细胞，其免疫表型为CD38++，CD138+，CD19-，CD20-, CD33-，CD34-，CD56+，CD117-，胞内免疫球蛋白Lambda轻链限制性表达。

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是源于骨髓浆细胞的血液系统肿瘤，患者浆细胞异常增殖，伴有免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成。

MM临床表现有靶器官损伤，即“CRAB”症状；无靶器官损害时表现出“SLiM”指标异常。MM诊治指南不断更新，诊断标准有多种，但尚未标准化。目前对于活动性（症状性）骨髓瘤和无症状（冒烟型）骨髓瘤的诊断标准均较为一致，诊断标准如下：

（一）活动性(症状性)骨髓瘤诊断标准：诊断需满足下面第1条、第2条，加上第3条中的任意1项。

1、骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和(或)组织活检有浆细胞瘤；

2、血清和(或)尿中出现单克隆M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制。如患者未检测出M蛋白(诊断不分泌型MM)，则需骨髓瘤单克隆浆细胞≥30%， 或活检为浆细胞瘤并行免疫组化等证实κ或λ轻链限制性表达；

3、骨髓瘤引起的相关临床表现

（1）有靶器官损害，满足“CRAB”症状中至少1项或者多项；

1）C代表血清钙浓度升高(calcium elevation)：校正血清钙>2.75mmol/L。

①校正血清钙(mmol/L) =血清总钙(mmol/L) - 0.025×血清白蛋白浓度(g/L)+1.0 mmol/L；

②校正血清钙（mg/dl）=血清总钙(mg/dl)-血清白蛋白浓度(g/L)+4.0 mg/dl；

2）R代表肾功能损害(renal insufficiency)：肌酐清除率<40 mL/min，或者肌酐>177μmol/L；

3）A代表贫血(anemia)：血红蛋白低于正常下限20g/L，或者<100 g/L；

4）B代表骨质破坏(bone disease)：通过X线、CT或PET-CT影像学检查显示1处或多处溶骨性病变；

（2）无靶器官损害表现，满足以下1项及以上指标异常(SLiM)。

① S指骨髓单克隆浆细胞比例≥60%；

② Li指受累/非受累血清游离轻链比≥100；

③ M指MRI检查出现>1处5mm以上局灶性骨质破坏；

（二）无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)诊断标准：诊断是否满足第2条都可诊断，但必须满足第1、3条。

1、血清单克隆M蛋白≥30g/L；

2、骨髓单克隆浆细胞比例≥10%~60%；

3、无相关器官及组织的损害：无CRAB症状及Slim指标异常；

诊断：多发性骨髓瘤(lgG-λ型，DS II期，R-ISSII期，高危组)。

诊断依据：患者为老年女性，反复因胸腰椎骨折行手术治疗，血常规示中度贫血，球蛋白明显升高，肾功能不全，完善骨髓检查提示原幼浆细胞占43.5%，骨髓流式细胞学可见约25.43%的单克隆浆细胞，血清免疫固定电泳提示双克隆免疫球蛋白类型为lgG-λ伴λ型，故诊断多发性骨髓瘤IgG-λ型。

患者合并贫血，多发骨病，故DS分期为II期;患者β2微球蛋白明显升高超过5.5mg/L，FISH检测提示t(4;14)易位、1q21扩增，故R-ISS分期为Ⅲ期，Mayo骨髓瘤分层为高危组。

MM在临床检测的诊断和监测中，不同指标之间存在相关性，反映了疾病的多样性和复杂性。另外，MM患者血清分离时，可出现血块收缩不良，血清不易分离的情况。本案例在报告审核发现血清总蛋白和球蛋白异常明显增高，从开始追踪临床资料到明确诊断为MM这一过程，探寻常规检验数据价值，提升临床诊疗思路，以便为临床提供有效的诊断依据和方向。

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