抗体阴性的免疫介导坏死性肌病一例

作者 | 王浩¹ 郭亚楠²

单位 | 沧州市中心医院：1.检验科，2.内分泌一科

免疫介导坏死性肌病（immune-mediated necrotizing myopathy，IMNM）是新进认识的一种独特类型的炎症性肌病(Idiopathic Inflammatory Myopathies,IIMs)^[1-2]。2015年Dalakas^[3]将包括IMNM在内的连同散发性包涵体肌炎、重叠性肌炎、皮肌炎和多发性肌炎统称为IIMs。IIMs特征临床表现为出现以下肢起病为主近端肌无力，肌酶谱异常高、肌电图呈肌源性改变，活检显示肌纤维坏死或再生，并很少有淋巴细胞浸润^[4]。本文通过对一例没有明显临床表现并且肌炎特性性抗体阴性的IMNM患者的确诊历程进行陈述，来提高对IMNM的认识。

患者女，58岁。主诉:怕热多汗20余年，食欲下降伴水肿1个月，现病史:患者缘于20余年前无明显诱因出现怕热多汗，伴多食易饥等症状，查甲功示甲亢，开始应用“甲巯咪唑”治疗，先后2次行放射性碘治疗。约10年前查甲功开始出现甲减，应用“左甲状腺素钠”治疗。

1个月前患者无明显诱因出现食欲下降，伴颜面及下肢水肿，间断心前区及背部疼痛，2023-6-21于我院门诊复查，游离三碘甲状腺原氨酸2.97pg/mL，游离甲查甲功五项B:促甲状腺激素4.650LIU/m，状腺素1.46ng/a,抗甲状腺球蛋白抗体198bU/m/甲状腺过氧化物酶抗体12.S0IU/mL，

生化系列:丙氨酸氨基转移酶(ALT)76.5U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）74.5U/L，乳酸脱氢酶（LDH）382U/L，肌酸激酶（CK）2042U/L，肌酸激酶同工酶-MB（CK-MB）65.0U/L，a-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）292U/L，钙2.14mmo1/L，钾406mmo1/L，

心电图-心电图(十二导):1、窦性心律2、V5V6导联ST段下移，彩超-甲状腺及颈部淋巴结:甲状腺体积缩小并实质弥漫性病变双侧颈部低回声结节，淋巴结。患者主要是甲减两次住院治疗，治疗期间患者心肌酶谱一直异常升高如表1。患者肌钙蛋白I和BNP未见异常如图1。

表1 患者两次住院期间心肌酶谱的变化

图1 患者的BNP和肌钙蛋白I的检测结果

因为患者未有心肌疾病以及骨骼肌病的临床表现，临床医生对检验结果进行了质疑。检验医师接到临床医生的结果反馈后，按照人机料法环的原则认真核对结果。并没有发现什么环节出问题。

并且患者两次住院期间心肌酶谱结果一直异常，并且相对稳定，从而说明异常结果产生的原因存在于患者身上。期间检验医师初步怀疑患者有肌肉损伤，首先想到的是横纹肌溶解症。但结合患者的病史以及患者的尿常规显示尿潜血是阴性（如图2），表明患者不存在肌红蛋白尿，也就没有横纹肌损伤。

图2 患者尿常规结果

后建议临床进行自身免疫疾病检测。患者自身免疫肝病检测结果未见异常（如图3），自身抗体谱结果（如图4）显示：抗核抗体胞浆颗粒强阳性（1:1000+）。

图3 患者自免肝病检测结果

图4 患者自身抗体谱结果

鉴于抗核抗体强阳性，后患者进行抗肌炎抗体谱检测（如图5）。但相对特异性较强的抗SRP抗体和抗HMGCR抗体都是阴性。

图5患者抗肌炎抗体谱结果

后患者经核磁（如图6：双侧腰大肌、髂肌、盆底肌、臀部软组织及双侧大腿前群肌肉软组织弥漫性水肿，考虑炎性改变）和病理（如图7）诊断为IMNM。

图6 患者核磁检测结果

图7 患者的病理报告

患者主要以甲减住院，住院期间常规检测中发现患者心肌酶谱结果异常，主要表现为CK异常升高。鉴于CK-MB/CK稳定在3.1％-4％，初步考虑病变来源于骨骼肌^[5]。但患者并没有表现出骨骼肌有病变的临床表现（如肌痛、肌肉跳动和肌肉无力等）。后患者自生抗体谱中抗核抗体（ANA）胞浆颗粒强阳性，滴度达到了1:1000+。

鉴于ANA对于自生免疫病的诊断价值^[6]，充分考虑患者很可能存在自身免疫病。此时临床上高度怀疑患者为免疫坏死性肌病。但患者抗肌炎抗体谱全是阴性，加上患者并无相应的临床症状，这无疑给临床的确诊泼了一盆冷水。

后给予患者核磁检测，最终核磁提示肌肉炎性改变。进一步完善神经肌电图:左侧股四头肌外侧头轻收缩时限稍增宽，波幅正常范围，自发正锐(++)，大力收缩单纯相;右侧股四头肌外侧头轻收缩时限稍增宽，波幅正常范围，自发正锐(++)，大力收缩混合相;右侧股四头肌外侧头可疑神经源性损害;左侧股四头肌外侧头提示神经源性损害可能性大。

后根据外院病理诊段结果（骨骼肌的主要病理改变是出现肌纤维坏死、再生和萎缩，符合坏死性肌病的可能），患者最终被诊断为IMNM。

IMNM的发病机制还不明确，抗信号识别颗粒（signal recognition particle, SRP）抗体和抗3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR）抗体是IMNM主要相关抗体^[7-8]。2017年按照新的欧洲神经肌肉中心标准将IMNM分为SRB抗体阳性IMNM、HMGCR抗体阳性IMNM和血清抗体阴性IMNM 3个亚型^[9]。

相对于抗SRP阳性的IMNM和抗HMGCR阳性的IMNM，目前国内对于抗体阴性的IMNM报道相对较少，抗体阴性的IMNM占1/3^[10]。而且在所有IIMs中，IMNM是预后最差的^[11]。在加之抗体阴性的IMNM又是占比最小的IMNM。并且本案例中患者也并没有表现出肌无力等相应的临床症状，只是在常规检测中发现其CK增高。所以也从侧面了证实了对于抗体阴性IMNM的及时诊断的临床意义。

张雷 沧州市中心医院检验科副主任 主任技师 硕士研究生导师

临床上对于抗SRP抗体阳性肌病和抗HMGCR抗体阳性肌病可以通过其临床表现和心肌酶CK升高以及自身抗体SRP和HMGCR诊断起来并不是很困难，而对于抗体阴性的IMNM由于其占比相对要少而没有特异性抗体，要通过肌肉活检来诊断。本案例中的患者就属于抗体阴性的IMNM。因为肌肉活检毕竟是有创检测，对于地方医院的开展都提出了较高的要求。所谓的抗体阴性INNM只是说在现有医学只是体系下没有发现其相应的抗体。这说明对于奥妙无穷的自生抗体世界人类的认知还是有所欠缺，这需要广大科研工作者进一步努力，早日研发出其相应的自身抗体，这对于IMNM的诊断和治疗有着及其重要的意义。

【参考文献】

[1] Allenbach Y，Benveniste O．Curr Opin Neurol，2013，34: 363．

[2] Dalakas MC．Neuropathol Appl Neurobiol，2011，37: 226．

[3] Dalakas MC．N Engl J Med，2015，372: 1734．

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[5]张寄南，马文珠，刘佩萱，等。急性心肌梗塞后血清、心肌肌酸激酶(CK)及其同功酶(CKMB)动态变化研究[J].江苏医药，1986 (5).

[6]丁聪聪,王希,林芳,等.核仁型抗核抗体在自身免疫性疾病中的临床意义[J].国际检验医学杂志,2024,45(01):29-33.

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[8]刘美蓉,蒋建华,蒋觉安等.免疫介导坏死性肌病的病因及免疫机制.临床神经病学杂志. 2018. 31(04): 313-314.

[9]Allenbach Y, Mammen AL, Benveniste O, et al. 224th ENMC International Workshop: clinico-sero-pathological classification of immune-mediated necrotizing myopathies zandvoort, the Netherlands, 14-16 October 2016. Neuromuscul Disord, 2018, 28(1): 87-99.

[10]Allenbach Y, Benveniste O, Stenzel W, et al. Immune-mediated necrotizing myopathy: clinical features and pathogenesis. Nat Rev Rheumatol, 2020, 16(12): 689-701

[11]朱春燕,谈颂.免疫介导坏死性肌病预后的影响因素综述[J].华西医学,2023,38(05):743-748.