技经观察丨基因编辑产业发展与技术趋势

一、基因编辑技术概述

基因编辑技术是一种能够对生物体基因组及其转录产物进行定点修饰或者修改的技术，可对特定DNA片段进行敲除、加入和替换等，从而在基因组水平上进行精确的基因编辑。基因编辑技术具有广阔的应用前景，特别是在癌症、心脑血管疾病、遗传性疾病的治疗方面引起极大关注。基因编辑技术可为慢性疾病患者提供精准药物，改善农业食品供应，提高稀缺生物制品的生产效率，解决气候问题和控制病虫害种群数量等。美国国立卫生研究院（NIH）启动基因组编辑研究项目，旨在大幅加速基因疗法的临床转化，促进癌症和遗传病的治愈；美国国防部（DOD）资助开发CRISPR基因防御性技术，主要研究受到基因武器攻击后的防御性对策。

但是，基因编辑技术本身尚不成熟，存在脱靶等已知风险和其他未知安全风险。此外，基因编辑技术应用于“人类增强”，面临严重的社会公平和伦理挑战；应用于动植物中可能会破坏生态平衡，通过农产品或食物链后进入人体后，可能会威胁人类健康。面对机遇与挑战，基因编辑技术在争议中不断调整和优化监管策略，并在一定限制条件下，谨慎地走向应用。

（一）基因编辑工具更多样、精准、高效

围绕CRISPR技术的改进工具将不断涌现，推动基因编辑技术向更精准、高效、安全可调控、多靶点编辑发展。CRISPR-Cas9技术的出现让基因领域的研究蓬勃发展，但是仍然存在脱靶效应、效率问题、体内运输问题、免疫排斥、副作用等技术缺陷。近年来，基于CRISPR-Cas系统的多种衍生改良技术井喷式发展，如超精确新型基因编辑工具PE、为提高脱靶检测敏感性而设计的GOTI技术、用于真核细胞大片段基因敲除的CRISPR-Cas3基因编辑系统、同时编辑多个基因位点的Cas12a酶、提高编辑效率的CAST工具及终止基因编辑的小分子抑制剂等，这些技术降低了脱靶率，提高了准确性，扩大了编辑范围，并减少了副作用。2022年3月，荷兰代尔夫特理工大学的研究人员开发出一个基于物理学的新Cas9模型，可预测DNA切割位置和脱靶概率，有助于科学家向更合理的改造基因编辑平台迈进，并为开发更高精度的新基因编辑工具奠定基础。2022年9月，美国宾夕法尼亚州立大学的研究团队开发出一种基于修饰mRNA的CRIPSR-Cas9系统，使其在干细胞中的基因编辑效率提高了84%且减少了脱靶效应，可加速各种人类疾病建模和创新药物筛选进程。

（二）基因编辑技术将开辟疾病防治新路径

CRISPR基因编辑技术具有开发真正个性化的基因疗法和药物的潜力，备受学界和资本关注，发展前景广阔。大型生物技术公司和制药公司积极布局CRISPR技术，纷纷与头部CRISPR技术公司建立战略合作，为各种遗传疾病设计基因治疗方法。癌症治疗一直是科学难题，而CRISPR-Cas9基因编辑技术的应用和不断完善，为攻克癌症难题提供了新的技术路径。其中，基因编辑的工程化T细胞是目前最具革命性的癌症治疗手段之一。CRISPR-Cas9编辑的T细胞已进入临床阶段，用于治疗其它方法无效的晚期癌症，并初步证实了方法的可行性和安全性。2022年6月，以色列特拉维夫大学的研究人员开发出一种创新的艾滋病疗法，即利用B型白细胞在患者体内进行基因编辑，以分泌针对HIV病毒的中和抗体。该疗法可通过一次性注射击败病毒，极大改善患者病情，或可用于开发成一次性治疗艾滋病的疫苗。2022年10月，美国坦普尔大学路易斯·卡茨医学院和Excision生物治疗有限公司联合开展针对艾滋病的新型基因编辑疗法“EBT-101”临床研究，并进行了全球首次人体试验，以评估该疗法的安全性和有效性。EBT-101基因编辑疗法将成为有望改变未来艾滋病治疗的重要里程碑。

（三）基因编辑技术加速药物研发效率

基因编辑技术应用于药物研发，可有效解决当前药物研发中的诸多难题和挑战。基因编辑技术通过以更低的成本敲除或修改基因，提供廉价的动物疾病模型和药物测试平台，大幅缩短药物研发周期，有效降低研发成本。目前药物研发的周期长且复杂，通常需要10-15年才能开发出一个产品。通过CRISPR-Cas技术快速构建的动物模型能够提供包括药物功效测试、药物代谢、药物动力学研究以及安全性分析等功能，为药物研发团队提供了快速响应临床数据的工具，提高了药物研发效率。此外，通过基因编辑技术构建人体类器官或与人类高度相似的灵长类动物疾病模型，可更贴近人体生理反应情况，提高体内外模型的安全性和预测准确度，降低药物研发在临床试验中的失败率。2021年11月，英国曼彻斯特大学的科学家开发出利用CRISPR-Cas9基因编辑操纵细菌中关键的装配线酶的新方法，有助于生产急需的改良抗生素，帮助对抗新出现的耐药病原体。2022年9月，丹麦奥胡斯大学研究团队利用基因编辑技术培育出携带阿尔兹海默症致病基因的克隆猪，可帮助跟踪疾病的早期迹象，并进行早期药物的开发和测试工作，解锁未来的治疗策略。

（四）基因编辑动植物新品种培育加快，为全球粮食安全问题做出新贡献

农畜业基因编辑育种的监管放宽和相关鼓励措施的出台，将极大加速基因编辑作物和动物新品种的开发培育和推广应用，进一步解决全球粮食短缺与营养不良问题。早在2017年，美国农业部就已批准经过基因编辑技术诱导而产生突变的农作物无需额外的监督管理。2021年5月，英国政府宣布放宽针对基因编辑农作物和动物的法规，经基因编辑的动植物在进行田间试验和商业审批前或不再需要详细的申请和审查。这项举措或为20多年来在植物育种领域最重大的政策突破，将加快研究速度并刺激投资。2021年9月，英国洛桑研究所和布里斯托尔大学利用基因编辑技术培育出致癌物降低超90%的“健康”小麦。以往的研究发现，在油炸、烘烤以小麦面粉为原料的食品时，小麦面粉中的天门冬酰胺会生成2A类致癌物丙烯酰胺。该团队利用CRISPR技术对正常小麦基因进行编辑，“敲掉”了天门冬酰胺合成酶基因TaASN2。与对照组相比，实验组小麦中天门冬酰胺含量下降逾90%。该新品种小麦将是英国或欧洲第一个利用CRISPR基因编辑技术培育的小麦品种。2022年1月，中国农业农村部发布《农业用基因编辑植物安全评价指南（试行）》，为有序推进生物育种产业化指明了方向，有助于促进种业科技创新发展。

（五）基因编辑技术促进工业微生物的高效工程化改造

基因编辑技术的快速发展不断扩充工业微生物菌种改良的工具箱，利用基因编辑技术将创造出更多可以生产生物基材料、生物燃料和生物药物等产品的工业微生物优良新菌种，促进新型工业生物制造的发展。CRISPR基因编辑技术可高效调控或合成细菌、真菌等的代谢途径，筛选工作量较小。近年来，针对微生物的CRISPR多位点基因编辑工具不断出现，而且科学家正在多方探索CRISPR技术与其他系统相结合的方案，实现对微生物更灵活、更具突破性的改造，进一步满足工业生产需求。2021年7月，香港大学研究团队开发出利用CRISPR-Cas系统编辑超级细菌的新方法。该团队开发出一种含有高度活跃的I-F型级联和重组酶的可转移系统，可在同源重组能力差的菌株、没有基因组序列信息的野生铜绿假单胞菌分离株和其他假单胞菌物种中应用，并能在宿主细胞中进行无疤痕的基因组编辑。该方法可用于病原体和微生物，开辟了对野生细菌种类和分离物进行基因编辑的新途径，有望促进人类健康，为未来使用基于CRISPR的技术和疗法抗击超级细菌带来新希望。

（六）基因编辑技术在各领域的应用不断推进，技术监管面临挑战

2021年7月，世卫组织发布《人类基因组编辑治理框架》，为人类基因组编辑提供建议，旨在使其更好地成为造福公众健康的工具。人类基因组编辑技术具有提高治疗和治愈疾病的极高潜力，但也伴随着相应的风险。世卫组织的新报告为人类基因组编辑的注册、国际研究、医疗旅行、以及对相关技术的教育等九种不同情况提出建议，并为在实施、监管和监督人类基因组相关研究明确不同工具方面提供全新的管理框架，有望为该技术带来系统性的改善，有助于在所有国家确保安全、有效、符合伦理的人类基因组编辑，为人类带来更好的健康。2022年3月，美国FDA发布了一项涉及人类基因组编辑的人类基因治疗产品的指导文件草案，以及一项关于CAR-T、CAR-NK和TCR-T细胞疗法的指导文件草案。草案列出了应在研究型新药（IND）申请时提供的信息，包括产品设计、制造、测试、临床前安全评估和临床试验设计，以便评估这些研究性基因治疗产品的安全性和质量。根据该草案的定义，任何使用Cas9、碱基编辑或其他基因编辑工具对DNA进行修改均属于人类基因组编辑，而编辑RNA则不属于此类。此外，FDA建议在基因编辑治疗后对患者进行至少长达15年的长期跟踪随访，以观察、监测和确定患者可能出现的各种潜在风险。