研究揭示了阿尔茨海默病、脂质代谢和冠状动脉疾病之间的遗传联系

在最近发表在《国际分子科学杂志》上的一项研究中，一组研究人员系统地评估了阿尔茨海默病(AD)(一种导致记忆丧失和认知能力下降的神经退行性疾病)、脂质谱和冠状动脉疾病(CAD)特征之间的遗传重叠，使用了大规模的遗传数据和强大的分析方法。

背景

阿尔茨海默病是一种主要的神经退行性疾病，预计到2050年全球病例将超过1.39亿。在澳大利亚，它是老年人的主要疾病负担。AD与大脑中的tau蛋白缠结和β -淀粉样蛋白(Aβ)斑块有关。

研究表明，脂质紊乱、CAD和AD之间存在联系，遗传研究表明了潜在的重叠机制。

然而，确切的关系和潜在的生物学仍然不清楚，强调需要进一步的研究来更好地理解这些复杂的联系。

关于研究

我们深入研究了阿尔茨海默病与各种脂质性状之间的关系，这些性状代表了8种主要的脂质类别。

这些脂类包括脂肪酰基、甘油磷脂、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)、中性脂(甘油三酯)、中链脂肪酸、类固醇(总胆固醇)和鞘脂。

该研究利用了来自大型研究联盟的全基因组关联研究(GWAS)汇总数据，包括奥格斯堡地区合作健康研究(KORA)、英国双胞胎(TwinsUK)和全球脂质遗传学联盟等。

该分析还考虑了AD和7个CAD特征之间的关系，使用的数据来自Lee实验室统计遗传学和CARDIoGRAMplusC4D联盟。

为了探索遗传关系，本研究在单核苷酸多态性(SNP)和基因水平上采用了连锁不平衡评分回归(LDSC)和[co]变异关联局部分析(LAVA)方法。

此外，该研究还进行了基于基因的关联分析，以确定AD、脂质和CAD性状之间的重叠基因，在功能制图和注释(fua)平台中使用基因组注释的多标记分析(MAGMA)。

该研究发现AD与特定脂质性状(如LDL、甘油三酯和总胆固醇)之间存在显著的全球遗传相关性，AD与各种CAD性状之间存在正相关。

然而，孟德尔随机化分析不支持因果关系，表明共同的遗传易感性是一个更合理的解释。局部遗传相关性分析确定了与这些关联有关的特定基因组位点，为进一步了解AD与心血管健康之间复杂的遗传格局提供了线索。

研究结果

最初，研究人员利用LDSC来评估和量化13种脂质性状、7种CAD性状和AD之间的snp水平的全局遗传相关性。

该分析揭示了AD与特定脂质性状(特别是甘油三酯、低密度脂蛋白和总胆固醇)之间显著的全球遗传相关性。

同样，AD与CAD的一些特征之间也存在很强的相关性，包括心绞痛(由于流向心脏的血流量减少而引起的胸痛)、心律失常(心律异常)和冠状动脉硬化(心脏动脉硬化和狭窄)。这些结果表明，共同的遗传成分可能使个体易患AD和某些脂质和CAD特征。

本研究采用双向双样本孟德尔随机化(2SMR)分析来检验这些性状之间潜在的因果关系。然而，2SMR分析并没有提供AD、脂质和CAD特征之间因果关系的证据，这表明观察到的相关性可能是由于共同的遗传易感性，而不是直接的因果关系。

研究人员进行了基于基因的分析，以深入研究遗传重叠，确定AD、脂质和CAD特征共享的全基因组显著基因(GWS)。值得注意的是，载脂蛋白E (APOE)、APOC1和线粒体外膜转座酶40 (TOMM40)等基因与AD和一些CAD特征重叠，加强了这些疾病之间的遗传联系。

此外，采用Fisher 's combined p-value (FCP)方法鉴定AD、脂质和CAD特征中达到GWS的共享基因，突出可能在这些疾病的发病机制中起关键作用的基因。

此外，利用LAVA方法进行了局部遗传相关分析，以确定在全球水平上观察到的遗传相关性的特定基因组区域。该分析确定了几个位点，特别是在6、8、17和19号染色体上，与AD和各种脂质和CAD性状显著相关。

其中，19号染色体上的位点明显涉及多个性状，表明这是一个共享遗传影响的热点。

最后，本研究比较了LDSC和LAVA的结果，以评估研究结果的一致性。虽然两种方法都确定了显著的遗传相关性，但也观察到一些差异，特别是在影响的方向上，强调了使用多种分析方法来全面了解遗传关系的重要性。

结论

本研究使用先进的统计工具系统地评估了AD、13种脂质性状和7种CAD性状之间的遗传相关性。AD与特定脂质(LDL，甘油三酯，总胆固醇)和所有CAD特征之间存在显著相关性，表明具有共同的遗传易感性。

然而，孟德尔随机化分析没有发现因果关系，这表明这些关联可能源于共同的遗传而不是直接的因果关系。局部遗传分析确定了6、8、17和19号染色体上的关键位点与这些关联有关。