COVID-19的mRNA疫苗是如何发挥作用的

最近，你可能听过很多关于COVID-19疫苗的信息，其中包括mRNA疫苗，灭活疫苗(常规疫苗)。其中有几款针对新冠病毒开发的mRNA疫苗已经在多个国家被授予紧急使用权。那么mRNA疫苗是怎么在人体免疫中发挥作用的？mRNA疫苗与传统的疫苗，以及灭活疫苗的优点好处有那些？

新冠病毒是如何进入体内细胞并伤害组织与器官

在了解疫苗在我们体内如何发挥作用之前，我们需要了解新冠病毒是如何进入我们人体细胞，这会帮助我们理解疫苗作用过程中更易于理解

冠状病毒以刺突蛋白(Spike protein)和宿主细胞表面的受体结合。对于COVID-19来说这个宿主细胞表面的受体就是ACE2蛋白，刺突蛋白结合ACE2蛋白后。宿主的蛋白酶（组蛋白酶与跨膜丝氨酸蛋白酶）会切割刺突蛋白而将其激活，激活后的病毒可以内吞作用进入细胞。当病毒进入细胞后就会释放RNA，RNA就会在细胞内质网形成的双膜囊泡(DMV；病毒RNA复制的场所)进行复制与转录。冠状病毒复制与组装的过程中大幅改变内质网的结构，引发内质网逆境反应或刺激MAPK/ERK途径而间接造成我们细胞凋亡。冠状病毒还可以数种机制诱发细胞凋亡。SARS病毒可以通过蛋白酶途径造成肺、脾脏与胸腺等组织的凋亡

mRNA疫苗怎么发挥作用

在前面我们已经知道病毒进入我们人体细胞方式。现在我们可以了解mRNA疫苗，信使核糖核酸mRNA疫苗是一种刺激人体自身免疫反应的新技术。

mRNA疫苗将病毒的部分RNA编码带到免疫细胞

mRNA疫苗将编码COVID-19病毒小而无害片段信息到自身RNA中。当mRNA疫苗注射到手臂中时，mRNA疫苗就像病毒进入一样入我们体内的特定细胞。进入那种人体细胞由mRNA外层的蛋白决定，一般mRNA疫苗会透过人体的体液进入抗原呈递细胞（antigen-presenting cell、APC）结合，当进入到APC后，mRNA外层的蛋白就会被分解，释放出mRNA在细胞里游动。直到遇到APC的核糖体。众所周知，核糖体是蛋白质生产机器。当疫苗的mRNA遇到核糖体后，核糖体就会以这个mRNA为模板产生外源蛋白，核糖体以mRNA模板产生蛋白的过程称为翻译translate。这个外源蛋白就是抗原蛋白。他能刺激免疫系统，诱导针对该抗原的免疫的反应，从而达到预防的效果。对于新冠病毒COVID-19而言，这个抗原蛋白就是新冠病毒的刺突蛋白Spike protein

刺突蛋白生成后以两种方式呈递给免疫系统。

T细胞识别并吞噬已感染病毒的细胞

第一种是将刺突蛋白分解成多个片段并与APC细胞的MHC-I蛋白结合形成复合物，然后被杀手级CD8+ T细胞(CTLs, killer T cells)识别。它通过识别所有有核细胞表面的MHC-I分子上的短肽抗原，来分辨正常细胞和已感染的异常细胞。从而阻止病毒在已感染的细胞中复制与传播

B细胞产生抗体保护并形成记忆

第二种是将刺突蛋白转运到细胞外。然后被其它APC细胞吞噬或者降解为片段，与APC细胞表面MHC-II蛋白结合形成复合物。该蛋白复合物呈递到APC细胞表面。从而被辅助CD4+ T细胞识别。辅助CD4+ T细胞在遇到刺突蛋白与MHC-II蛋白的复合体时激活。促进B细胞向浆细胞和记忆B细胞的发育。B细胞依赖辅助CD4+ T细胞抗原刺突蛋白来产生抗体。

产生的抗体被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等病原体的大型Y形蛋白质。抗体能通过其可变区唯一识别特定外来物的一个独特特征，该外来目标被称为抗原(covid-19的刺突蛋白)。蛋白上Y形的其中两个分叉顶端都有一被称为互补位（抗原结合位）的锁状结构，该结构仅针对一种特定的刺突蛋白表位。

这就像一把钥匙只能开一把锁，使得一种抗体仅能和其中一种抗原相结合。正因这种特异性的结合机制，抗体可以“标记”外来微生物以及受感染的细胞，以诱导其他免疫机制对其进行攻击，又或直接中和其目标，例如通过与入侵和生存至关重要的部分相结合而阻断微生物的感染能力等，就像通缉犯上了手铐和脚镣一样。针对不同的抗原，抗体的结合可能阻断致病的生化过程，或者召唤巨噬细胞消灭外来物质

现在我们了解一些必要基础知识，接下来让我简化这些基础知识，并将它联系来以便于我们的记忆。下图将mRNA疫苗进入APC之后产生的反应以及结果

mRNA疫苗与常规疫苗有何不同

mRNA疫苗与常规疫苗不同之处分别有以下几点

生产方式

常规疫苗通常包含弱化或灭活的致病生物或病原体蛋白（抗原），以刺激人体的免疫反应，如果将来将其暴露于传染原中，则它们反应更快，更有效。在生物反应器中常规病毒疫苗的生产是一个成熟的过程，尽管过程既漫长又麻烦：它包括准备种子病毒，发酵，收获和纯化等多个步骤，可能需要几个月的时间。另外，必须处理大量的活病毒。

mRNA疫苗采用不同的方法：它们使用细胞自身根据信使RNA（mRNA）编码信息构建蛋白质的过程。人体将这种“蓝图”翻译成特定的蛋白质（抗原）。mRNA疫苗由一条编码疾病特异性蛋白质（抗原）的mRNA链组成。mRNA在人体细胞中的整合并提高疫苗的稳定性，mRNA被某些脂肪物质（脂质）包裹：脂质多聚体形成LNP。一旦将mRNA疫苗注射入人体内，脂质纳米颗粒就可以保护mRNA免受降解，并帮助其到达细胞，在细胞中读取mRNA链中包含的信息，从而产生最终触发所需免疫反应的抗原蛋白。在过去的二十年中，人们越来越希望将mRNA技术用作疫苗的平台。基于mRNA的疫苗比常规疫苗的生产速度更快，因为仅需要生产已编码mRNA，而无需直接去生产抗原蛋白本身。

生产时间

常规疫苗可能要花费几个月，而且很复杂。大多数针对病毒性疾病的疫苗是由鸡蛋或哺乳动物细胞中生长的病毒制成的。收集病毒，使其适应实验室生长，然后将其运送到世界各地的过程可能要花费数月，而且非常复杂。对于像SARS-CoV-2这样的新兴病毒，需要尽快为其购买新疫苗，这些步骤可能会减慢开发速度。

RNA疫苗一周生成一个实验批次。RNA（编码传染原的抗原）由实验室中的DNA模板制成。可以从电子序列合成DNA，该序列可以通过计算机即时发送到世界各地。目前，大约需要一周的时间就能生产出一批实验性的RNA疫苗。

生物安全

常规疫苗，需要大量病毒以使每批疫苗都具有潜在的危害。而RNA疫苗无需病毒，生产一批RNA疫苗不需要任何病毒。仅少量病毒用于基因测序和疫苗测试

免疫反应

常规疫苗注射了抗原，实际就是病毒注入体内。一旦识别出抗原，免疫系统就会产生特异性抗体，为身体下次遇到病原体做准备。

RNA疫苗注射RNA。RNA被注射到体内并进入细胞，在那里它提供了编码抗原的指令。然后，细胞将抗原呈递给免疫系统，从而促使抵抗疾病的T细胞和抗体反应。

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